Il cariotipo rappresenta l’insieme dei cromosomi, ovvero le strutture che contengono il DNA e quindi l’informazione genetica, presenti nella cellula di un individuo. Nell’uomo il cariotipo è costituito da 46 cromosomi. Di questi, 22 coppie sono dette autosomi. La ventitreesima coppia, invece, è costituita dai cromosomi sessuali. L’analisi del cariotipo permette di evidenziare eventuali anomalie cromosomiche, sia numeriche (quali trisomie,o monosomie), che strutturali (traslocazioni, delezioni ed inversioni), che possono essere responsabili dell’insorgenza di diverse malattie erediterie e non.
Quali sono le alterazioni cromosomiche più frequenti?
Anomalie numeriche:
Le anomalie numeriche più frequenti osservate nell’uomo sono la monosomia (assenza di un elemento nella coppia di cromosomi omologhi) e la trisomia (presenza di un elemento addizionale in una coppia di cromosomi omologhi). In questi casi si parla di monosomia e trisomia completa, ma si possono verificare anche monosomie/trisomie parziali, per assenza o presenza in triplice copia di singoli segmenti di cromosoma.
Le monosomie complete sono incompatibili con la vita, l’unica eccezione è rappresentata dalla monosomia del cromosoma X, associata alla sindrome di Turner (45,X).
Le trisomie complete di alcuni cromosomi, come la trisomia 21 o sindrome di Down (47 XX,+21), trisomia 18 o sindrome di Edwards (47,XX,+18), trisomia 13 o sindrome di Patau (47,XX,+13) sono invece compatibili con la vita. Anche i cromosomi del sesso possono andare incontro a difetti numerici, la trisomia più frequente è la sindrome di Klinefelter (47, XXY) dovuta alla presenza di un cromosoma X in più nei maschi.
Anomalie strutturali:
Le anomalie strutturali originano dalla rottura di uno o più cromosomi. I riarrangiamenti strutturali che ne derivano possono essere bilanciati se non si ha né a perdita né a guadagno di materiale genetico e le persone portatrici sono generalmente sane; oppure sbilanciati se il riarrangiamento comporta perdita o guadagno di materiale genetico.
Si distinguono le seguenti anomalie strutturali:
- Le delezioni, che consistono nella perdita di un segmento di un cromosoma.
- Le duplicazioni consistono nella presenza di due copie di un segmento di cromosoma, e pertanto costituiscono delle trisomie parziali.
- Le inversioni originano da 2 rotture che avvengono sullo stesso cromosoma e dalla successiva rotazione di 180° del segmento compreso tra i punti di rottura. Le inversioni producono un nuovo allineamento dei geni lungo l’asse di un cromosoma e di solito non si associano ad alterazioni cliniche. I portatori di inversione sono però a rischio riproduttivo, in quanto possono produrre gameti sbilanciati.
- Le traslocazioni reciproche originano dalla rottura di due o, raramente, di più cromosomi e dallo scambio reciproco dei segmenti, senza perdita o acquisizione di materiale cromosomico. I portatori di traslocazioni bilanciate sono generalmente sani, ma a rischio riproduttivo, perché possono produrre gameti sbilanciati.
- Le traslocazioni Robertsoniane originano dalla fusione di due cromosomi che si sono rotti a livello del centromero (una regione del cromosoma fondamentale per la corretta ripartizione dei cromosomi durante la divisione cellulare) od in prossimità di questo. I cromosomi che si originano da questo scambio sono uno dotato di uno o due centromeri ed uno acentrico (cioè senza centromero). Quest’ultimo è instabile e viene perso alla prima divisione cellulare. I portatori di traslocazioni Robertsoniane hanno di conseguenza 45 cromosomi. Sono anch’essi a rischio riproduttivo potendo produrre gameti sbilanciati.
Come si effettua l’esame?
L’esame si effettua mediante un prelievo di sangue. I cromosomi vengono estratti dai globuli bianchi, una delle componenti cellulari del sangue. Per la determinazione del cariotipo, le cellule vengono bloccate in uno stadio cellulare ben preciso (metafase), in cui i cromosomi si presentano come strutture ben definite, facilmente individuabili e riconoscibili al microscopio. Dopo aver bloccato le cellule in metafase i cromosomi vengono colorati con sostanze che si fissano selettivamente a determinate zone, dando luogo ad un caratteristico aspetto a bande. La fase successiva comprende l’osservazione al microscopio: i cromosomi vengono contati, analizzati e fotografati. Dalle fotografie i cromosomi vengono poi appaiati a due a due in base alle dimensioni e al caratteristico bandeggio. Si arriva così alla determinazione del cariotipo.
In quali casi è indicato effettuare il cariotipo?
L’analisi del cariotipo viene è indicata nei seguenti casi:
- Portatori di una patologia genetica;
- Genitori e familiari di soggetti con anomalie cromosomiche;
- Poliabortività o sterilità. Alcuni casi di sterilità e di poliabortività sono dovute ad anomalie cromosomiche, che possono essere rilevate mediante quest’analisi.
Basi genetiche delle infertilità?
Circa il 10-15% dell’infertilità maschili e l’8- 10% dell’infertilità femminili sono causate o associate ad alterazioni genetiche, le quali possono includere alterazioni cromosomiche o mutazioni di singoli geni. Oltre ai test genetici atti ad individuare le specifiche anomalie genetiche associate all’infertilità, un’anamnesi familiare positiva per specifiche malattie genetiche può suggerire l’esecuzione di test genetici specifici ed una consulenza genetica. Oggi sono disponibili numerosi test genetici che consentono di accertare le basi biologiche di diversi tipi di infertilità e di precisare il rischio di trasmettere una specifica anomalia genetica.
Negli uomini
Le anomalie genetiche più comuni e con maggior impatto sulla fertilità maschile sono le microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y, le mutazioni a carico del gene della fibrosi cistica (CFTR) e diverse anomalie cromosomiche strutturali. Altre anomalie genetiche sono più rare, o il loro ruolo nella patogenesi dell’infertilità non è ancora pienamente condiviso.
- Le microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y rappresentano la causa genetica più frequente di infertilità maschile grave. Le microdelezioni dell’Y sono spesso associate ad azoospermia (assenza di spermatozoi dell’eiaculato) o grave oligozoospermia (ridotta concentrazione di spermatozoi nell’eiaculato). I pazienti con questo difetto sono candidati a tecniche di fecondazione assistita di II livello.
- La fibrosi cistica, dovuta alla mutazione del gene CFTR localizzato sul cromosoma 7, è una delle malattie autosomiche recessive più comuni nella popolazione caucasica. Nella fibrosi cistica l’infertilità maschile è determinata da un anormale sviluppo dell’apparato riproduttivo: sono normali i testicoli dove avviene la produzione degli spermatozoi, ma si assiste ad uno sviluppo incompleto e/o anomalo dei dotti deferenti, i canali che dai testicoli trasportano gli spermatozoi all’uretra. L’assenza parziale o totale dei vasi deferenti determina una condizione di azoospermia ostruttiva e quindi assenza di spermatozoi nell’eiaculato.
- Tra le anomalie cromosomiche quella maggiormente riscontrata è la sindrome di Klinefelter dovuta alla presenza di un cromosoma X in più nei maschi.
Nelle donne
Nelle donne invece, le anomalie cromosomiche più frequenti sono la sindrome di Turner, rappresentata dalla monosomia del cromosoma X, e diverse anomalie strutturali degli autosomi. Quest’ultime particolarmente comuni nell’infertilità correlata alla poliabortività nel primo trimestre di gravidanza.
Esame del cariotipo fetale: in cosa consiste e quali sono i vantaggi?
Con l’esame del cariotipo fetale è possibile diagnosticare con certezza nel feto alcune delle più comuni anomalie cromosomiche come la Sindrome di Down o Trisomia 21 che è l’anomalia cromosomica più diffusa (1 nato su 700). L’incidenza di questa sindrome, com’è noto, aumenta con l’aumentare dell’età materna ed è quindi importante ricorrere alla diagnosi prenatale.
Con l’esame del cariotipo fetale è anche possibile diagnosticare la presenza di anomalie dei cromosomi sessuali come la Sindrome di Klinefelter (1-2 su 1000 neonati maschi) o la Sindrome di Turner (0,1 su 1000 neonati femmine) e di altre sindromi più rare, ma molto gravi, come la Sindrome di Edwards o di Patau.
L’esame strutturale dei cromosomi permette inoltre di rilevare la presenza di anomalie di struttura originate da rotture cromosomiche seguite da riarrangiamenti. Queste anomalie possono portare o meno alla perdita di materiale genetico che può originare diversi quadri patologici.
Il prelievo delle cellule
L’esame del cariotipo fetale può essere eseguito a partire dalle cellule dei villi coriali, di origine placentare, o da cellule fetali presenti nel liquido amniotico. Questi due tipi di cellule vengono prelevate rispettivamente mediante la villocentesi (eseguita alla 9°settimana di gravidanza) e/o mediante ’amniocentesi (eseguita a partire dalla 16° settimana di gravidanza).
Oggi, inoltre, è possibile prelevare una frazione di cellule fetali circolanti nel sangue materno mediante un semplice prelievo ematico della mamma. Diversamente dalla villocentesi e dall’amniocentesi, questa non è una metodica invasiva per il feto e può essere eseguita già dalla 10° settimana di gravidanza.
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