Il ringiovanimento ovarico quale soluzione per i casi di infertilità da ridotta riserva ovarica.
L’ aumento dei casi di infertilità da ridotta riserva ovarica (menopausa precoce, età avanzata) hanno stimolato gli esperti di Medicina della Riproduzione a studiare nuove tecniche e nuovi approcci per affrontare queste problematiche.
Una delle soluzioni proposte negli ultimi anni è il cosiddetto ringiovanimento ovarico, come vedremo più avanti una proposta ben lontana dall’essere risolutiva. Queste considerazioni hanno indotto l’equipe Alma Res in collaborazione con l’Università di Catania e Cattolica di Roma, a studiare soluzioni più percorribili sia per efficacia che per riduzione del rischio.
La proposta dell’Alma Res: il ringiovanimento ovocitario
L’invecchiamento riproduttivo è un processo irreversibile associato al declino della qualità degli ovociti, spesso collegato all’avanzare dell’età materna. Talvolta però si riscontra anche nelle pazienti più giovani (es. insufficienza ovarica prematura, ridotta riserva ovocitaria).
Le basi molecolari di questo declino sono dovute ad una instabilità del genoma, ad una riduzione della bioenergetica mitocondriale, ad aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) ed errori durante la segregazione cromosomica meiotica.
Recentemente infatti l’attenzione si è posta sulla composizione del fluido follicolare (fluido che circonda l’ovocita durante il suo processo di maturazione). Sugli effetti che lo stress ossidativo può avere su di esso e sulla relazione con la qualità degli ovociti.
I risultati di recenti lavori scientifici, condotti dal nostro gruppo sul liquido follicolare, hanno mostrato alterazioni metaboliche che potrebbero essere collegate ad una carenza di specifici precursori vitaminici, della catena energetica e delle molecole antiossidanti nelle donne infertili, soprattutto in quelle pazienti affette da endometriosi, sindrome dell’ovaio policistico e con ridotta riserva ovarica. Pertanto a seguito di questa risultante, la nostra proposta di lavoro ha come obiettivo, attraverso la somministrazione intrafollicolare precoce di un complesso di aminoacidi, vitamine e antiossidanti, quello di ripristinare il corretto equilibrio bioenergetico dell’ovocita e quindi di migliorare la fertilità in donne con ridotta qualità ovocitaria.
La procedura in mani esperte è semplice ed efficace in quanto attraverso una tecnica sovrapponibile al pick-up ovocitario consiste nell’introdurre i nutrienti nei follicoli ad uno stadio di maturazione precoce, intorno ai 10 mm. di diametro.
Le altre tecniche sperimentali
Nell’ambito del ringiovanimento ovarico, una delle aree di ricerca seguite sinora introduce il concetto di “riattivazione” delle cellule staminali e dei follicoli residui (con ovuli potenziali) nelle ovaie. Analizziamo alcune di queste tecniche sperimentali.
Augment
Uno dei tentativi nel 2013 per “ringiovanire” l’ovaio è descritto nel protocollo denominato AUGMENT®. Questa tecnica prevedeva la realizzazione di un intervento chirurgico, la laparoscopia, per prelevare una parte di ovaio, la corteccia. Successivamente si individuavano strutture simili alle cellule staminali ovariche. Da lì, venivano estratti i mitocondri (la fonte di energia delle cellule). In un secondo momento, la paziente veniva sottoposta a stimolazione ovarica per inserire i mitocondri attraverso la ICSI negli ovuli ottenuti e poi fecondarli per generare embrioni “più sani”. Per posteriormente trasferirli nell’utero materno. Dopo qualche pubblicazione medica sull’efficacia reale della tecnica AUGMENT®, durante il congresso della Società Europea di Medicina della Riproduzione nel giugno 2018, è stato presentato uno studio in cui non è stato dimostrato nessun miglioramento applicando questa tecnica su pazienti con ridotta riserva ovarica. Difatti, lo studio è stato cancellato prima di essere concluso perché forniva dati poco rilevanti.
Ascot
Recentemente, l’Ospedale La Fé di Valencia, ha iniziato il programma ASCOT (Trapianto Ovarico Autologo di Cellule Staminali). Alla paziente con ridotta riserva ovarica vengono somministrate cinque fiale sottocutanee di un farmaco utilizzato in ematologia, G-CSF, con lo scopo di stimolare il midollo osseo e produrre diversi tipi di cellule ematiche (tra cui cellule staminali adulte denominate precursori ematopoietici) e rilasciarli nel sangue dove sono successivamente filtrati ed estratti.
In un secondo momento, si procede ad un intervento “semi-invasivo” (secondo gli autori) che consiste nell’inserire un catetere nella parte interna della coscia della paziente (dall’arteria femorale) e da lì dirigerlo verso una delle ovaie; infine, si iniettano nell’ovaia queste cellule staminali ematopoietiche adulte per poter “stimolare la produzione di ovociti”.
Qualche settimana dopo, la paziente inizierà con i farmaci per la stimolazione ovarica per poi sottoporsi alla FIVET.
Recentemente (agosto 2018), sono state pubblicate le conclusioni di questo test clinico pilota (effettuato su una quindicina di pazienti) su una rivista statunitense Fertilità e Sterility. I risultati sono molto poco incoraggianti.
Dopo la somministrazione di ASCOT, 15 pazienti hanno effettuato un totale di 28 cicli di FIVET e gli embrioni ottenuti sono stati analizzati geneticamente prima di essere trasferiti; solo uno su sei risultava geneticamente sano (16%) e dopo il trasferimento degli embrioni è stata ottenuta solo una gravidanza con evoluzione positiva. Inoltre, un’altra paziente è rimasta incinta in modo naturale. L’unica paziente con FIV positiva è poi rimasta nuovamente incinta, ma questa volta in modo naturale. In totale, tre bambini nati viti.
Gli autori stessi concludono: “Sono necessari ulteriori studi per valutare i risultati su una popolazione più estesa ed omogenea e analizzare i risultati riproduttivi prima di considerare ASCOT come un’alternativa reale al trattamento di pazienti con una scarsa attività ovarica ”.
Attivazione dei follicoli dormienti
In ultimo è utile ricordare l’iniziativa descritta in Giappone dal Prof. Kawamura (2013). Il medico nipponico non parla di “ringiovanimento ovarico”, ma di “attivazione dei follicoli dormenti” (termine più appropriato). Si concentra inoltre su un gruppo specifico di pazienti: donne in menopausa precoce.
La tecnica del dottor Kawamura, è sempre invasiva perché richiede procedure laparoscopiche (per estrarre tessuto ovarico, analizzarlo e poi reinserirlo dopo aver “attivato” l’ovaio), anche se lo scopo è sempre lo stesso: stimolare l’“attivazione” dei follicoli presenti nell’ovaio. L’autore ha descritto la ripresa del ciclo mestruale in queste pazienti (temporaneamente) e persino delle gravidanze.
Professor Kazuhiro Kawamura
Il concetto di ringiovanimento ovarico come abbiamo analizzato non è ancora una realtà attuabile e le iniziative si trovano ancora in una fase molto sperimentale che purtroppo richiede ancora procedure invasive e rischiose.
In questo ambito la ricerca portata avanti dall’equipe Alma Res può rappresentare in termini di efficacia e praticabilità una risorsa concreta per affrontare e risolvere il problema dell’ invecchiamento ovocitario.
Riferimenti bibliografici
Targeted metabolomic analysis evidences altered pattern of low molecular weight metabolites in follicular fluid of infertile females Giacomo Lazzarino, Romina Pallisco, Gabriele Bilotta, Ilaria Listorti, Renata Mangione, Miriam Wissam Saab, Angela Maria Amorini, Giuseppe Lazzarino, Barbara Tavazzi, Pasquale Bilotta – in press
Bilirubin in follicular fluid: a biochemical signature of female infertility Pallisco R., Bilotta G., Listorti I., Lazzarino G., Tavazzi B., Capozzolo T., Guarino A., Lazzarino G. Mangione R., Bilotta P. – Eshre 2020
Decreased concentrations of branched chain amino acids, tryptophan, methionine and threonine in follicular fluid of idiopathic infertile females Listorti I., Pallisco R., Tavazzi B., Bilotta G., Lazzarino G., Capozzolo T., Guarino A., Amorini A.M., Saab M., Bilotta P. – Eshre 2020
Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Herraiz S, et al. Steril. 2018 Aug;110(3):496-505.O-210.
Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to ICSI to improve oocyte and embryo quality in IVF patients. E. Labarta Demur, et al. Randomized Pilot Study. Abstracts of the 34th Annual Meeting of the ESHRE. Barcelona, Spain 1 to 4 July 2018.
Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Kawamura K, et al. Natl Acad Sci USA. 2013 Oct 22;110(43):17474-9.
________________________________________________________________________________________________________________
SCOPRI
Il nostro staff: CLICCA QUI
Le nostre storie: CLICCA QUI
Le tecniche di PMA: CLICCA QUI
Leggi anche
Esiste una dieta specifica per aumentare le possibilità di gravidanza?: CLICCA QUI
Fertilità: un pratico vademecum di 10 Consigli per tenerla sotto controllo: CLICCA QUI
Diagnosi di infertilità: gli esami da fare: CLICCA QUI
Riserva Ovarica: cos’è, come si misura e perché è cosi importante: CLICCA QUI
